Potenciální lékové interakce diosminu a hesperidinu

Flavonoidy diosmin a hesperidin patří k nejdůležitějším venofarmakům přírodního původu. Jsou indikovány u chronické žilní insuficience, hemoroidech, syndromu pánevní kongesce, varikokély,  posttraumatického otoku. Podle posledního doporučení European Venous Forum z roku 2014 patří mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce (MPFF) s ohledem na bezpečnost a účinnost mezi venoaktivní léky s nejvyšší mírou doporučení, podle systému GRADE má 1B (doporučení silné, kvalita důkazů střední) pro léčbu všech stadií chronického žilního onemocnění.¹ Racionálnost použití venofarmak včetně MPFF při symptomech žilního původu a  při objektivních známkách žilního postižení (teleangiektázie, varixy, edémy, kožní změny včetně bércových vředů) v komplexu s dalšími postupy potvrzuje také novelizovaný doporučený diagnostický a terapeutický postup ČLS JEP při chronickém žilním onemocnění pro všeobecné praktické lékaře z roku 2016.² Jedinou uváděnou zásadní kontraindikací užití MPFF je předpokládaná přecitlivělost na účinné, eventuálně pomocné látky obsažené v léčivém přípravku. Lékové interakce s diosminem a hesperidinem sice v SPC léčivých přípravků nebývají uvedeny, ale v odborné literatuře lze dohledat studie, které poukazují na to, že jsou možné a v některých případech je vhodné mít je na paměti.

Diosmin může ovlivňovat metabolismus léčiv inhibicí některých cytochromů P450. Např. při studii s 12 zdravými dobrovolníky bylo prokázáno, že při podání dvou 400 mg tablet metronidazolu po 9denní léčbě 500 mg diosminu byla C_max (maximální koncentrace) metronidazolu a AUC (plocha pod křivkou) významně vyšší, čas pro dosažení maximální koncentrace však nebyl významně ovlivněn.³ Opatrnost je na místě při současném podávání diosminu a karbamazepinu, který je metabolizován enzymem CYP3A. Ovlivnění tohoto enzymu bylo testováno v lidských a potkaních jaterních mikrosomech za použití CYP3A dependentního erythromycin N-demethylázového testu a in vivo farmakokinetickou studií s potkany. Diosmin oproti kontrole významně snižoval aktivitu enzymu CYP3A v mikrosomech a výrazně zvýšil C_max , AUC a t_1/2 karbamazepinu a naopak C_max , AUC a t_1/2 karbamazepin-10,11-epoxidu byly sníženy. Rychlostní konstanta eliminace byla snížená.⁴ Inhibiční účinek diosminu na metabolismus karbamazepinu byl prokázán také při farmakokinetické studii s 12 zdravými dobrovolníky při podání 200 mg karbamazepinu po 10denní léčbě 500 mg diosminu.⁵ Opatrnosti je třeba i v případě kombinace s midazolamem. V in vitro studii s lidskými jaterními mikrosomy aglykon diosminu diosmetin v závislosti na koncentraci inhiboval tvorbu 1´-hydroxy-midazolamu z midazolamu lidským rekombinantním enzymem CYP3A4. Pokles přeměny midazolamu na 4-hydroxy-midazolam způsoboval CYP3A4 i CYP3A5.⁶ Možnost lékové interakce je dobré mít na mysli i v případě kombinace diosminu, hesperidinu a diklofenaku. Při in vitro kinetické analýze na modelu přeměny diklofenaku na 4´-hydroxydiklofenak v lidských jaterních mikrosomech enzymem CYP2C9 se diosmetin choval jako kompetitivní inhibitor a hesperetin jako smíšený kompetitivně-nekompetitivní inhibitor. Výsledky kinetické analýzy se shodovaly se simulací molekulárního dokování, protože ty ukázaly, že domnělá vazebná místa diosmetinu i hesperetinu se shodovala s vazebným místem substrátu CYP2C9.⁷ Ke stejným výsledkům došli i další autoři, ti navíc prokázali schopnost diosmetinu vytěsnit warfarin z lidského sérového albuminu.⁸ Při farmakokinetické studii s 12 zdravými dobrovolníky 9denní léčba 500 mg diosminu významně ovlivnila farmakokinetické parametry po podání 100 mg diklofenaku sodného – zvýšila se C_max , AUC a t_1/2 se současným snížením celkové plazmatické clearance.⁹ Na inhibiční účinek diosminu na CYP2E1, který zprostředkovává hydroxylaci chlorzoxazonu na 6-hydroxychlorzoxazon, ukázala farmakokinetická studie s 12 zdravými dobrovolníky, kterým byl nejprve podáván samotný chlorzoxazon a po 7denní wash-out periodě 9 dní užívali 500 mg diosminu a 10. den jim bylo podáno 250 mg chlorzoxazonu. Předléčba diosminem významně zvýšila C_max , AUC a t_1/2 se současným snížením celkové plazmatické clearance.¹⁰

Diosmin a hesperidin mohou interagovat s léky také na P-glykoproteinech (P-gp) – transportérech s bariérovou a exkreční funkcí, které např. na úrovni střeva snižují biologickou dostupnost léčiv tím, že pumpují absorbované molekuly zpátky do střevního lumen. Diosmin a hesperidin jsou potentní inhibitory P-gp. Jedním z léčiv, u kterých mohou zvýšit biologickou dostupnost je fexofenadin. Tato hypotéza byla potvrzena jednorázovou intestinální perfuzí in situ a in vivo farmakokinetickou studií s orálně podaným fexofenadinem potkanům (10 mg/kg),¹¹ stejně jako farmakokinetickou studií s 12 zdravými dobrovolníky. Léčba diosminem zvýšila u dobrovolníků C_max o 49 %, AUC o 64 % oproti kontrolní fázi, naproti tomu zjevná perorální clearance byla o 41 % snížená.¹² Opatrnost je namístě také při kombinaci diosminu a hesperidinu s některými antihypertenzivy a kardiotoniky. Např. farmakokinetická studie s potkany prokázala zvýšenou biologickou dostupnost verapamilu při současném podání hesperidinu jako důsledek sníženého efluxu a metabolismu v intestinu. Hesperidin oproti kontrole zvýšil AUC o 71,1-96,8 % a C_max o 98,3-105,2 %, celkovou plazmatickou clearance verapamilu snížil o 41,6-49,2 %, přestože nedošlo k významné změně času pro dosažení C_max, rychlostní konstanty eliminace a terminálního poločasu.¹³ V in vitro experimentu s lidskými intestinálními Caco-2 buňkami diosmin v obousměrném transportu digoxinu zvýšil apikálně-bazální transport, ale snížil bazální apikální transport v závislosti na koncentraci i čase. Naměřené výsledky ukázaly, že diosmin účinně inhiboval P-gp zprostředkovaný eflux.¹⁴ In vivo studie s potkany naznačila možnost, že diosmin má inhibiční účinek na intestinální absorpci celiprololu. Současné podání diosminu a celiprololu snížilo AUC o 74 % oproti kontrole.¹⁵ A in vitro studie s tenkým střevem potkanů prokázala snížení rychlosti transportu nitrendipinu v téměř stejném rozsahu ve všech jeho oblastech.¹⁶

Mgr. Věra Klimešová
Laboratoře aplikovaného výzkumu a vývoje společnosti Fytopharma