Herb-Drug interakce - Warfarin

Antikoagulační léčba warfarinem vykazuje významnou interindividuální i intraindividuální variabilitu. Účinek a dávkování závisí vedle vrozených dispozic každého jedince na řadě získaných faktorů jako jsou komorbidity, stravovací návyky, současně užívané léky, potravinové doplňky a léčivé rostliny. Warfarin má vlastnosti předurčující ho k výskytu interakcí na různých úrovních. Jedná se o vysokou rychlost vazby na plazmatické proteiny, metabolismus cytochromem P450, působení v komplexním procesu srážení krve, aktivace krevních destiček a zánětu. Klinické důsledky interakcí zahrnují v zásadě dvě možnosti, riziko krvácení jako důsledek exacerbace antikoagulačního účinku warfarinu a terapeutickou neúčinnost jako důsledek snížení jeho účinku spojenou se vznikem krevních sraženin.[i]

Všechny reakce zahrnující aktivaci koagulačních faktorů v koagulační kaskádě jsou potenciálními cíli pro zvýšení nebo snížení procesu srážení krve, tzn.  jsou také cílem interakce léčivých rostlin s warfarinem. Nejlépe objasněný je účinek Panax ginseng. U potkanů byl schopen aktivovat faktory II, VII a protein Z, což ukazuje na jeho potenciální prokoagulační účinek.[ii] In vitro a molekulovým dokováním byla prokázána inhibice faktoru Xa.[iii] U mnoha dalších rostlin bylo různými koagulačními testy prokázáno prodloužení doby srážení, tedy jejich antikoagulační potenciál, ale nebylo určeno, který krok koagulační kaskády je inhibován. Prodloužení koagulace bylo prokázáno u Acacia senegal, Melilotus officinalis, Ajuga braceosa, Clerodendrum colebrookianum, Satureja thymbra, Mentha crispa. M. spicata, M. viridis, M. pulegium, Angelica sinensis , Aronia melanocarpa, Fragaria vesca, Carthamus tinctorius, Crassocephalum crepidioides, Echinacea purpurea, Erigeron breviscapus, Matricaria chamomilla, Mikania laevigata, Crocus sativus, Fagonia cretica, Hedera nepalensis, Linum usitatissimum, Momordica charant, Oenothera biennis, Petiveria alliacea, Phytolacca latbenia, Phoenix dactylifera, Psidium guajava L., Punica granatum, Uncaria tomentosa, Verbascum fruticulosum, Vitis vinifera.

Dalším komplexním procesem, který je součástí hemostázy je aktivace trombocytů, která zahrnuje čtyři odlišné procesy (adhezi, agregaci, sekreci a prokoagulační aktivitu). O některých rostlinách se ví, že obsahují látky, které inhibují faktor agregace trombocytů (PAF) – Allium sativum, Ginkgo biloba, Arctium lappa, Centipeda minima,  Cinnamomum sp., Alpinia galanga, Boesenbergia pandurata, Curcuma longa, Zingiber officinale, Forsythia suspensa, Momordica charantia, Piper aduncum, P. cadsura, Thuja orientalis. Angelica sinensis snižuje uvolňování ADP a serotoninu z trombocytů,  Astilbe chinensis a Morus alba snižují vazbu fibrinogenu na integrin. Linum usitassimum nejspíše podporuje změny ve složení membrány krevních destiček. Allium cepa a Citrus paradisi působí na rozhraní mezi aktivací krevních destiček a zánětem snížením syntézy TXA₂.

S procesem srážením krve také souvisí vznik zánětu. Nejznámější je spojitost s trombocyty, protože aktivace dráhy kyseliny arachidonové vede k produkci TXA₂, který stimuluje agregaci trombocytů. V této souvislosti se očekává, že rostliny, které působí na zánět, mohou také ovlivnit proces srážení krve. Např. Camelia sinensis a Curcuma longa redukují aktivaci dráhy kys. arachidonové, Serenoa repens snižuje aktivitu cyklooxygenázy a další produkty dráhy kyseliny arachidonové, Withania somnifera snižuje cyklooxygenázu, 5-lipoxygenázu a fosfolipázu A₂. Ovšem dopad vztahu zánět/koagulace na interakce s antikoagulancii není ještě zcela prostudován, existuje řada rostlinných léků s výrazným a prokázaným protizánětlivým účinkem, které mohou, ale nemusí interagovat s warfarinem.

Nejvíce studované farmakokinetické interakce s warfarinem jsou ty, které vychází z indukce nebo inhibice enzymů. V literatuře lze nalézt minimálně 22 odkazů na interakci inhibicí cytochromu (CYP 2C9, 1A2 a 3A4), které metabolizují warfarin, mezi nimi je např. Cannabis sativa a Lycium barbarum. Tyto interakce by mohly zpomalit metabolismus a následně eliminaci warfarinu a zvýšit jeho účinek. Indukovat metabolismus warfarinu mohou Hypericum perforatum, Panax ginseng, Plumbago indica, Pueraria lobata, Salvia miltiorrhiza. Interakce jsou možné také v dalších oblastech farmakokinetiky, např. Glycine max ovlivňoval P-gp/OATP transportéry, Salvia miltiorrhiza snižovala rychlost vazby warfarinu na albumin, Aloe vera a Medicago sativa snižovali střevní absorpci warfarinu a/nebo zvyšovali renální clearance warfarinu.

Rostliny bohaté na vitamin K jako je např. Camellia sinensis, Glycine max, Juniperus sargentii, Passiflora edulis, Persea americana, Verbena officinalis mohou warfarin antagonizovat.[iv]

Oblast možných interakcí u warfarinu je sice velmi rozsáhlá, ale vzhledem k možnosti sledování účinku warfarinu prostřednictvím mezinárodního normalizovaného poměru (INR), je možné použít úpravu dávky tohoto léku jako nástroj pro klinický management těchto interakcí. Pokud pacient začne užívat léčivé rostliny, měl by podobně jako v případě nasazení nových léků, informovat svého lékaře. V případě, že se jedná o látku, u které se případné interakce mohou předpokládat, a nemocný na jejím užívání trvá, měla by být zvýšena frekvence klinických i laboratorních kontrol.

Mgr. Věra Klimešová
Laboratoře aplikovaného výzkumu a vývoje společnosti Fytopharma