Herb-Drug interakce - Echinacea

Echinacea purpurea, Echinacea angustifolia a Echinacea pallida z čeledi Asteraceae, obsahují v různých částech širokou škálu farmakologicky zajímavých látek se širokým spektrem účinků, a proto patří celosvětově mezi velmi rozšířené léčivé rostliny užívané především při prevenci a léčbě infekčních respiračních onemocnění. Proto se nabízí otázka bezpečnosti z hlediska možných lékových interakcí.
V oblasti farmakodynamických interakcí byl v preklinickém experimentu s myším modelem testován vliv současného užívání melatoninu a echinacey na granulocyty a jejich prekurzory – myeloidní buňky. Myši dostávaly tyto látky v potravě po dobu 7 nebo 14 dnů a poté byly v jejich slezině a kostní dřeni hodnoceny zralé diferencované granulocyty a myeloidní progenitorové buňky. Společné podávání echinacey a melatoninu vedlo k významnému zvýšení počtu myeloidních progenitorových buněk jak ve slezině, tak v kostní dřeni a zároveň ke snížení zralých funkčním granulocytů v obou orgánech, což ukazuje buď na zvýšenou proliferaci prekurzorů nebo antiapoptózu mezi progenitory anebo inhibici zrání prekurzorů. Individuální podávání k těmto změnám nevedlo.¹ Při otevřené, randomizované, zkřížené klinické studii s 12 zdravými muži se známým genotypem CYP2C9 a VKORC1, kteří buď dostali jednu perorální dávku warfarinu přímo nebo ji dostali po dvou týdnech podávání echinacey (1275 mg, 4krát denně) bylo zjištěno, že zdánlivá clearance (S)-warfarinu byla při souběžné léčbě echinaceou významně vyšší, ale nevedlo to ke klinicky významné změně INR (International Normalised Ratio) ani k významnému účinku na agregaci krevních destiček. Nebyl tedy nalezen žádný důkaz o zjevném účinku interakce CYP2C9.²
Převážná většina hlášených interakcí je farmakokinetické povahy, vedoucí ke změnám v biotransformaci ovlivněného léčiva prostřednictvím inhibice nebo indukce enzymů metabolizujících léčivo. Řada in vitro a in vivo studií naznačuje potenciální interakce mezi různými necharakterizovanými extrakty echinacey a rodinou cytochromů P450 metabolizujících léky (CYP 3A4, 2D6, 1A2 a 2CD), ale jejich výsledky bohužel nejsou prakticky uplatnitelné. V klinické studii týkající se aktivity CYP2D6 nebyla po aplikaci tobolek s 267 mg extraktu standardizovaných na 2,2 mg alkamidu v kapsli 3krát denně detekována významná inhibice.³ V in vitro studii s použitím 3 různých substrátů (7-benzyloxy-trifluorokumarin, 7-benzyloxychinolin, testosteron) byl prokázán pouze slabý inhibiční potenciál E. purpurea k metabolismu zprostředkovanému CYP3A4. Zároveň byl potvrzen předpoklad z předešlých studií, že účinky jsou závislé na použitém substrátu. Hodnoty IC50 pro testosteron byly 5394 μg/ml, hodnoty IC50 fluorescenčních substrátů byly 354 a 452 mg/ml.⁴ Protože kromě přímé inhibice enzymu může docházet k ovlivnění transkripce enzymu zaměřily se autoři další studie na expresi CYP3A4 v primárních lidských hepatocytech. Komerční lisovaná šťáva z nadzemních částí E. purpurea mírně potlačovala expresi CYP3A4.⁵ Při 8denním podávání 400 mg přípravku z kořene echinacey zdravým dobrovolníkům byla zjištěna indukce CYP3A4 ve střevních buňkách a zároveň potlačení jaterní exprese CYP3A4. Biologická dostupnost midazolamu (substrátu CYP3A4) se však také zvýšila, takže nedošlo k žádné celkové změně AUC.⁶ Výsledky in vivo experimentu s potkaním modelem, při kterém autoři zkoumali potenciální vliv standardizovaného extraktu E. purpurea obsahujícího 3,7% polyfenolických sloučenin na úroveň exprese mRNA hlavních enzymů CYP450, naznačily, že ethanolový extrakt z echinacey může účinně inhibovat expresi CYP3A1 a CYP3A2 a může také indukovat CYP1A1, CYP2D1.⁷ V roce 2012 byl zveřejněn případ 61 letého muže s nemalobuněčnou rakovinou plic, který byl léčen chemoradiací s cisplatinou a etoposidem a zároveň užíval přípravek s echinaceou. Osmý den prvního cyklu léčby u něj byla nalezena výrazná trombocytopenie vyžadující transfuzi trombocytů. Tato trombocytopenie byla dána do souvislosti s užíváním echinacey, protože pacientovi bylo doporučeno přestat užívat echinaceu a při dalším léčebném cyklu už nedošlo k tak výraznému poklesu trombocytů a nebyla nutná jejich transfuze. Ale protože nebyl znám způsob přípravy a složení přípravku, zůstává tato interakce nejednoznačná. Přesto autoři zprávy vybízejí k opatrnosti při užívání echinacey u pacientů léčených etoposidem a dalšími chemoterapeutickými léčivy, která jsou substráty CYP 3A4.⁸ Při otevřené studii s 15 HIV infikovanými pacienty, kteří užívali současně etravirin a extrakt kořene echinacey bylo zjištěno, že současné podávání bylo bezpečné a dobře tolerované a nebyla nutná úprava dávky etravirinu.⁹ Stejně tak při studii ovlivnění farmakokinetiky substrátu CYP3A4 docetaxelu u 10 pacientů s rakovinou užívání 20 kapek extraktu echinacey 3krát denně od 7 do 22 dne léčby farmakokinetické hodnoty docetaxelu významně nezměnilo.¹⁰
V literatuře je sice k dispozici poměrně značné množství studií ukazujících určitou (v některých případech i statisticky významnou) inhibici aktivity CYP alkamidy a extrakty echinacey. Klinický význam této inhibice ovšem
zůstává nejasný. Dostupné údaje také naznačují, že podmínky extrakce, různé druhy a botanická části echinacey mají různé účinky na enzymový systém CYP 450. Např. hydrofobní složky E. purpurea (např. alkylamidy) inhibují CYP450 více než její hydrofilní složky (např. fenylpropanoidy). Účinky ethanolových extraktů i jiných přípravků z echinacey se tedy mohou lišit v jejich schopnosti ovlivnit CYP 450, a proto mohou být zevšeobecnění týkající se produktů s echinaceou a jejich interakcí s léčivy zavádějící. Obezřetným klinickým přístupem se zdá sledování pacientů užívajících přípravky z echinacey současně se substráty CYP3A4 nebo CYP1A2.¹¹

Mgr. Věra Klimešová
Laboratoře aplikovaného výzkumu a vývoje společnosti Fytopharma