Atopická dermatitida, mikrobiota a topická probiotika

Atopická dermatitida (AD) je chronické, zánětlivé, multifaktoriální onemocnění. Je podmíněná složitou interakcí genetické predispozice, vlivů vnějšího prostředí, neuro-imunologické nerovnováhy a porušené epidermální bariéry. Vyskytuje se celosvětově mezi dětmi i dospělými, nejvyšší prevalence (15-20 %) je mezi dětmi v ekonomicky vyspělých zemích. Není tedy divu, že je stále předmětem různých výzkumů. Jedním z aktuálních témat je role kožní mikrobioty při kontrole klinických projevů AD a možnosti jejího ovlivnění.
Složení kožní mikrobioty, a tedy i mikrobiomu se liší mezi jednotlivci, a ještě více v závislosti na topografii kůže. Kolonizaci bakteriemi ovlivňuje vlhkost, pH a adhezní proteiny na povrchu buněk keratinocytů. Např. rodům Staphylococcus a Corynebacterium se daří v podkolení jamce a na chodidle, pro suché prostředí na vnitřní straně předloktí a dlani ruky jsou typické β-proteobacteria a Flavobacteriales. Velkou roli hraje také věk, pohlaví a zevní prostřední (oděv, hygiena, péče o pleť). Poměrně nedávno bylo zjištěno, že bakterie nejsou přítomny pouze na povrchu, ale také v dermis a subkutánních vrstvách a mohou proto interagovat s různými buňkami, čímž je zjevné, že mohou v kůži ovlivňovat imunitní rovnováhu. Některé bakterie dokonce fungují v koordinaci s hostitelskými imunitními buňkami. Některé komenzální kožní mikroby mají vyvinutý obranný mechanismus proti jiným bakteriím, např. některé kmeny S.epidermidis produkují bakteriociny, které jsou toxické pro jiné druhy např. S.aureus.¹ Poruchy kožního mikrobiomu představují nezávislý rizikový faktor pro rozvoj AD. Cca 90 % pacientů trpících AD má kůži kolonizovanou S. aureus, z nichž 50 % tvoří toxiny, které mohou přispívat k zánětu a dysfunkci kožní bariéry. Membránové vezikuly uvolňované z těchto bakterií mohou pronikat epidermis a vyvolat masivní infiltraci zánětlivých buněk se smíšenou imunitní odpovědí Th1/Th2. S. aureus může přímo narušit funkci kožní bariéry stimulací produkce keratinocytové endogenní serinové proteázy, tím se snižuje filagrin a další epidermální proteiny, a to přispívá k narušení lipidových lamelárních struktur. Molekulární vzorce asociované se S. aureus se vážou na Toll-like receptory a vyvolávají dlouhodobý a samovyvolávající T-buněčný zánět. Pomocí metagenomického profilování bylo u osob s AD zjištěno výrazné zastoupení rodů Streptococcus a Gemella, a naopak snížení Dermacoccus, které bylo doprovázeno změnami vrozené a Th1 adaptivní imunitní odpovědi na S. epidermidis a S. aureus. Po úspěšném lokálním ošetření AD bylo prokázáno zvýšení biodiverzity kožního mikrobiomu, na kterém se podílely již přítomné taxony.²
Kolonizaci kůže S. aureus mohou samozřejmě snížit antibiotika a antiseptika, avšak při jejich používání nedochází ke zlepšování mikrobiomu. Na druhou stranu lokální kortikosteroidy, inhibitory kalcineurinu, emoliencia, zvlhčovače jsou schopny obnovit funkci bariéry a vylepšit kožní mikrobiom. ^{3, 4, 5} Dalšími léčebnými postupy, které se nabízí pro obnovení zdravého mikrobiomu, jsou topické bakteriální lyzáty, topická probiotika či transplantace kožních bakterií. Autoři klinické studie, při které si pacienti s mírnou AD 30 dní topicky aplikovali lyzát komenzálních bakterii Vitreoscilla filiformis, došli k závěru, že tento lyzát významně zlepšuje příznaky AD nezávisle na obnovení integrity kožní bariéry nebo na snížení bakteriální kolonizace a proto předpokládají, že má Vitreoscilla filiformis imunomodulační roli. Lokální aplikace tepelně ošetřeného nereplikujícího se probiotika Lactobacillus johnsonii na rekonstruovaný model lidské epidermis vedla k na dávce závislé redukci adheze S. aureus až o 74 % a téměř 3x zvýšené expresi kožních antimikrobiálních peptidů (β-defensinu 2, psoriasinu). Při transplantaci gram-negativních bakterií od zdravých lidí myším s AD došlo k inhibici růstu S. aureus a zároveň se ukázalo, že k potlačení zánětlivé reakce jsou nutné živé kultury. U myší, léčených Roseomonas mucosa od zdravých dobrovolníků, byla prokázána zvýšená transkripce genu pro filagrin, oproti těm, které byly ošetřeny R. mucosa od lidí s AD. Jiní autoři zjistili, že autologní mikrobiální transplantace koaguláza negativních kmenů Staphylococcus (CoNS) snížila kolonizaci S. aureus u lidí s AD. První lidská kožní bakteriální transplantace byla otevřená studie s 10 dospělými a 6 dětmi se středně těžkou až těžkou AD. R. mucosa byla izolována od zdravých dobrovolníků a poté kultivována a formulována do topického přípravku. U dospělých byl roztok aplikován po dobu 6 týdnů 2x týdně do loketních jamek a jedno další místo a u dětí po dobu 16 týdnů na celou plochu povrchu léze. Tato aplikace byla spojena s významným zlepšením klinických příznaků. U dětí byl pokles zátěže S. aureus pozorován po 8 týdnech léčby, což může naznačovat, že obnovení mikrobiomu může vyžadovat až 2 měsíce. Zajímavé zjištění bylo, že 3 ze 4 pacientů neodpovídajících na léčbu měli silnou rodinnou historii AD přetrvávající do dospělosti. Ačkoli není jasné, proč tato podskupina nereagovala, je možné, že genetická predispozice k AD ztěžuje obnovení mikrobiální rovnováhy. Aktuálně probíhá jediná klinická studie hodnotící transplantaci mikrobiomu celé kůže, její dokončení je plánováno na červen 2020 a doposud nebyly zveřejněny žádné
předběžné výsledky. Prozatím jsou tedy důkazy pro použití bakterioterapie u AD omezené na zvířecí modely a klinické testování s malými vzorky lidí.⁶
Použití probiotik v terapeutických kožních aplikacích je lákavou myšlenkou, protože by mohlo nabídnout alternativní možnost pro některé zánětlivé kožní poruchy, suchou a citlivou pleť a předčasné stárnutí kůže. Je zjevné, že se budoucí terapeutické strategie budou snažit zabránit mikrobiální dysbióze. Stále však chybí řada důležitých základních poznatků o vzájemném působení mezi mikroby a jejich hostitelem, za jakých podmínek je vzájemné soužití bezproblémové aj. Aktuálně jsou proto na trhu dostupné pouze kosmetické přípravky, které se profilují jako „prebiotické“ nebo„probiotické“, ne schválená léčiva.